四川大学华西医院揭秘新型增强型mRNA疫苗 可抗癌和传染病

近日，四川大学华西医院研究人员在国际著名期刊《SignalTransductionandTargetedTherapy》发表了题为“IncorporationofaToll-likereceptor2/6agonistpotentiatesmRNAvaccinesagainstcancerandinfectiousdiseases”的研究论文，该研究将Pam2Cys与mRNA-脂质纳米粒（LNPs）共递送，观察Pam2Cys对mRNA疫苗效果的增强作用。这些mRNA-LNPs（Pam2Cys）通过诱导IL-12和IL-17等细胞因子形成引流淋巴结（dLNs）的免疫环境。抗原提呈主要由迁移和常驻dln的传统2型树突状细胞（cDC2s）进行。在预防和治疗性肿瘤模型中，CD4和CD8T细胞依赖的方式触发了显著更强的抗肿瘤反应。同时还建立了记忆性抗肿瘤免疫。最后，新疫苗在小鼠模型中显示出良好的初步安全性。这些事实为未来开发pam2cys-mRNA疫苗或相关mRNA疗法的临床应用提供了依据。

研究背景

近年来，mRNA疫苗得到了前所未有的快速发展。针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗经历了从实验室到临床的快速过渡，为抗击COVID-19大流行做出了突出贡献。与此同时，针对各种癌症和其他传染病的疫苗也在通过多渠道加紧研发。mRNA疫苗具有很大的前景，因为mRNA只需要到达细胞质就可以发挥其功能，并且不会引起宿主基因组的插入突变。

mRNA分子通常被包裹在脂质纳米颗粒（LNPs）中以形成mRNA疫苗。LNPs的共同成分是四种脂质，即离子化阳离子脂质、DSPC、胆固醇和聚乙二醇化脂质。在配方上，LNPs中存在亲水和疏水的隔室，这为其他分子的共递送打开了大门。随着mRNA疫苗逐渐成为人们关注的焦点，其优化通用化是一个不懈研究的领域。有效性、安全性、制造友好性和成本效益是优化过程中关注的问题。

以往的研究主要集中在研究pam2cys结合的肽表位作为疫苗，或其水溶性衍生物Pam2CSK4作为药物在水溶液中而没有任何疫苗。本研究利用Pam2Cys的佐剂性和疏水性，将其整合到mRNA-lnps中，以提高mRNA疫苗的效力。研究人员在几种疾病模型中测试了这种新疫苗配方的效力，为未来潜在的临床应用提供数据。

研究过程

在这项研究中，研究人员已经证明了含有Pam2Cys的mRNA疫苗通过诱导IL-12和IL-17等细胞因子来形成引流淋巴结的免疫应答。抗原提呈主要由迁移和DLN驻留的DC的cDC2s进行，在预防和治疗肿瘤模型中均产生了有效的抗肿瘤反应。这些免疫应答高度依赖于CD4和CD8T细胞。该新型mRNA疫苗还建立了记忆性抗肿瘤免疫。此外，该疫苗还在替代COVID-19预防模型中增强了体液和细胞免疫。最后，初步数据表明疫苗在小鼠模型中是安全的。

与研究人员和许多其他报道主张的免疫应答的佐剂效应相反，有研究提示Pam2Cys家族通过促进单核细胞髓源性抑制细胞的活性发挥免疫抑制作用。然而，这种负面影响可以通过将T细胞与这些抑制细胞隔离来消除。在这些研究中，水溶性Pam2CSK4通过腹腔内、静脉内或肿瘤周围皮下给药。在未来研究中，阐明所提出的免疫抑制作用在多大程度上依赖于途径和配方是有意义的，这样就可以对目前的pm疫苗进行潜在的改进。

在免疫学研究中更常用的TLR2激动剂Pam3CSK4和Pam2CSK4是水溶性的，因此容易从纳米载体上脱落，这可能会影响mRNA疫苗的稳定性和有效性。为了克服这个缺点，研究人员选择了不溶于水和亲脂的Pam2Cys，它是同类中结构最简单的。此外，Pam2Cys在激活免疫系统方面比TLR1/2激动剂Pam3Cys更有效。因此，Pam2Cys是TLR2/6受体激动剂在LNP基mRNA递送中具有佐剂性作用，由此产生的Pam2Cys-LNPs有望在未来的临床免疫干预中应用。

研究意义

总之，研究数据表明Pam2Cys的掺入增强了针对癌症和感染性疾病的mRNA疫苗。该疫苗制剂对适应性免疫系统的细胞和体液臂的刺激远远超出了传统mRNA-LNPs的作用。这些结果表明，加入Pam2Cys的mRNA疫苗在未来的临床实践中普遍适用于提高mRNA疫苗的性能。