疫苗增强CAR-T细胞疗法，或根除某些实体瘤

CAR-T等工程改造T细胞疗法在治疗白血病、淋巴瘤等类型癌症方面取得了成功，然而这类疗法对实体瘤的治疗效果并不好。其中一个原因是，实体瘤抗原异质性。

7月5日，发表在Cell杂志上的一项研究中，MIT的科学家们报道了一种克服这一障碍的方法，他们使用一种疫苗来增强CAR-T细胞疗法的响应，并帮助免疫系统产生针对其它肿瘤抗原的新T细胞。在小鼠研究中，这种方法更有可能根除肿瘤。

“这种疫苗似乎驱动了一个叫抗原扩散的过程。在这个过程中，自身免疫系统与工程CAR-T细胞合作杀伤并不是所有细胞都表达CAR-T细胞靶抗原的肿瘤。”领导该研究的DarrellIrvine教授解释道。

为了尝试将CAR-T疗法应用于胶质母细胞瘤（一种脑癌），研究人员设计了靶向EGFR受体突变版本的CAR-T细胞。然而，并不是所有的胶质母细胞瘤细胞都表达这种抗原，此外，当受到CAR-T细胞的攻击时，一些胶质母细胞瘤细胞的反应是停止靶抗原的产生。

在2019年发表于Science上的一项研究中，Irvine教授和他的同事们在给小鼠注射工程化T细胞后不久，通过给小鼠注射疫苗，增强了CAR-T细胞对抗胶质母细胞瘤的有效性。这种疫苗携带CAR-T细胞靶向的相同抗原，被淋巴结中的免疫细胞吸收。

在那项研究中，科学家们发现，这种疫苗增强剂不仅有助于工程化的CAR-T细胞攻击肿瘤，而且还有另一种意想不到的效果：它有助于产生靶向其他肿瘤抗原的宿主T细胞。

疫苗增强剂可使CAR-T细胞在多种肿瘤模型中引发内源性T细胞反应

这种被称为“抗原扩散”的现象是令人欣喜的。因为它产生了大量的靶向其它肿瘤抗原的T细胞，这些T细胞能够帮助应对实体瘤的抗原异质性，与CAR-T细胞一起工作，可以完全根除肿瘤并防止肿瘤复发。

在这项新研究中，科学家们想要弄清楚，这种额外的T细胞反应是如何被激活的。他们使用了2019年研究中相同类型的CAR-T细胞和相同的疫苗。研究中的小鼠被注射了两剂疫苗，间隔一周。

疫苗增强剂诱导CAR-T细胞功能增强，包括代谢重编程

结果显示，注射了疫苗的小鼠中，CAR-T细胞发生了代谢变化，增加了干扰素γ（IFN-γ，一种有助于刺激强烈免疫反应的细胞因子）的产生，这有助于T细胞克服肿瘤的免疫抑制微环境，这种环境通常会抑制肿瘤附近的T细胞发挥作用。

当CAR-T细胞杀死表达靶抗原的肿瘤细胞时，宿主T细胞（不是工程化的CAR-T细胞）遇到来自这些肿瘤细胞的其它抗原，刺激这些宿主T细胞靶向这些抗原并帮助摧毁肿瘤细胞。

研究人员发现，如果没有宿主T细胞反应，即使CAR-T细胞摧毁了大部分原始肿瘤细胞，肿瘤也会重新生长。这是因为CAR-T细胞治疗的肿瘤细胞经常停止产生被工程细胞靶向的抗原，从而使它们能够逃避这些细胞。

接着，研究人员在具有不同水平靶抗原的肿瘤小鼠身上测试了他们的方法。他们发现，即使在只有50%的肿瘤细胞表达目标抗原的肿瘤中，通过CAR-T细胞和宿主T细胞的结合，大约25%的肿瘤仍然可以被缓解。

靶抗原水平较高的肿瘤成功率更高。当80%的肿瘤细胞表达CAR-T细胞靶向的抗原时，大约80%的小鼠的肿瘤被消除。

据悉，这项研究中使用的技术已被授权给一家名为ElicioTherapeutics的公司，该公司正在开发这项技术以用于患者测试。

值得一提的是，尽管该研究专注于胶质母细胞瘤和黑色素瘤，但科学家们相信这种方法也有可能用于对抗其他类型的癌症。

“原则上，我们的方法适用于任何已经开发出相应CAR-T细胞的实体瘤。”Irvine教授说道。