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丁香园

ecoliDH52013-02-28

非小细胞肺癌

(NSCLC)

是所有癌症里基因组特征最为多样也最为混杂的一种癌症类型,这既为预防及治疗策略带来了巨大挑战,也为探索患者肿瘤异质性带来了诸多良机。尽管依据生物分子标记物而形成治疗决策的方式仍处于早期阶段,但是,对于晚期

NSCLC

控制的相关模式已经受到了新药类型的影响而发生改变。其中一个原理验证实证即为由酪氨酸激酶活化的功能获得性表皮生长因子受体

(EGFR)

突变鉴定,另外,

ALKTKI

药物

crizotinib

也是一类有效地预测性生物标记物。

crizotinib

也同时是一种由

FDA

批准进行伴随诊断测试的药物,用于肿瘤携带有

ALK

基因重排的罕见

(2%

至

7%)NSCLC

患者亚群筛选。

基于

DNA

的高通量基因组技术极大地加快了个体化抗癌药物的衍化过程。新一代测序技术

(NGS)

摒弃了必须依赖电泳胶或引物作为筛分介质,也无需预知基因组序列的相关信息。此类高通量技术提高了核酸

(DNA

及

RNA)

测序速度,并降低了误差及单碱基测序成本。它的临床早期应用为癌症患者个体提供了快速而又广泛的分子学注解,为筛选出具有效应性且

或新型药物靶点及治疗方法,以及对潜在的致病机制进行描述提供了便利。将靶向治疗与对应的特异基因畸变进行匹配是个体化抗癌治疗中的重要一步,因此有望最终改善患者预后。

临床实践业已证明,基于单基因的相关生物标记物可成功指导

NSCLC

分子靶向药物的选择。

EGFRTKI

药物厄洛替尼与吉非替尼为首类分子靶向药物,二者于

2004

年获批用于晚期

NSCLC

治疗。尽管此类药物最初被批准用于未经筛选的

NSCLC

患者,但其后证明,由酪氨酸激酶活化的功能获得性

EGFR

突变为

EGFRTKI

药物有效性的最佳预测因素。近期基因分型相关研究表明,腺癌与鳞状细胞癌存在不同的基因异常,这为针对特定分子亚型患者进行的新型分子靶向治疗及以生物标记物为依托的治疗策略提供了契机。目前,可从归档的数片甲醛固定石蜡包埋

(FFPE)

玻片样本提取的肿瘤细胞中,获取纳克级的基因组

DNA

即可完成

EGFR

突变检测,实验室的周转时间为

5

至

10

天。过去数年间,此类基因检测相关检验规则的建立、分析验证以及临床验证也均取得了显著提高。

尽管分子靶向药物的里程碑式研究多数集中于单个或较小数量的基因突变,但目前对建立起可供临床应用的方法相关需求日益增加,这些方法可同时确定多种目标基因突变或表达状态,完成过程仅需较小的肿瘤样本。

Sequenom

及

SNaPShot

平台,均可通过多重

PCR

从

FFPE

肿瘤样本基因组

DNA

中鉴别肺癌中潜在的效应型分子靶点。此类检验正在癌症研究界获得广泛应用,并在临床应用方面显示出巨大潜力。需要注意的是,此类多重基因组检测仅可检测到某些已知热点突变与原癌基因,且无法发现新的或其他药物靶点。

NGS

技术可以快速实现全基因组

DNA

、

mRNA

、转录因子部位、

miRNA

、染色质结构以及

DNA

甲基化类型的鉴定。此类技术有数种测序平台,可分别用于全基因组、全外显子组、全转录组

(RNA

测序

以及全表观基因组分析,它们通过

“

并行合成测序法,利用可逆的终止子核苷酸实现了对整合碱基的添加及探测

”

而无需电泳胶及预先了解基因组序列信息。有数种新型

NGS

平台正处于研发阶段,如

IllumimaHiSeq2500

及

IonTorrentProton

此类平台可在

1

天时间内完成人类基因组测序,这将进一步推动癌症基因组学在临床方面的应用。目前,

NGS

技术正在临床领域得到快速应用,涉及了几乎所有肿瘤类型。作为一种研究工具,

NGS

技术可用于探知肿瘤分子学机制、发现新药物靶点以及筛选临床试验候选患者等。目前,约需

1

周时间即可拿到测序结果,如果要进行数据分析,则至少需要

2

周时间,试剂费用约

3,500

美元至

5,000

美元。对

NGS

而言,一个主要挑战是所获取数据的完整性,并且需要稳健的生物信息学工具,以全面地对诸多同时获取的各个基因组异常相关功能性影响做出深入分析。在

NSCLC

中,除了已知热点原癌基因突变或基因重排外,通过

NGS

技术还可检测到之前在其他癌症类型中见到的基因异常,并可在不清楚相关生物学功能的情况下,发现诸多新的基因异常。目前已有一种基于通路的综合性系统,可通过生物途径解读已知及新型癌症标记相关数据。在理想情况下,需要通过前瞻性、多生物标记物同步进行的治疗性临床试验,对个体化癌症治疗晚期

NSCLC

患者的临床可能性及疗效进行评价。

将最先进的癌症基因组学转换为常规临床应用,需要新的转换研究平台,以筛选、验证临床相关药物靶点及相关生物标记物检验。同时必须便于从业医师广泛应用,适用于小样本肿瘤活检,患者经济负担合理,检测信息回传至治疗医师的周转时间必须较短,最长时间一般为

2

周。患者治疗模式中出现的此类潜在变化已经引发了诸多新挑战。首先,最近的发现深化了患者肿瘤异质性,尤其是由原发性肿瘤至转移病灶过程中出现的体细胞突变,以及在分子靶向药物对不同肿瘤部位进行治疗时,对肿瘤的混合疗效的复杂性。第二,目前,癌症基因组在病程中出现的动态变化被认为是另外一种挑战,这是因为,在病情进展或对治疗应答时,肿瘤基因伪装可能会进行持续的变化。第三,对于所有基因及基因组检测,其关键点都是肿瘤组织的定量及定性。因此,需要对监管系统进行改善。第四,尽管全基因组测序在个体化癌症治疗中具有前所未有的潜力,但当前的挑战是,如何对巨量的基因组数据进行分析,以找到相关药物靶点及药物基因组学变异体。最后,

NSCLC

基因分型及基因组检测的临床应用需要医疗专业人员及

NSCLC

患者间的跨学科协作。

总而言之,利用现代分子学技术,检测

NSCLC

主要为肺腺癌

中出现的由酪氨酸激酶活化的功能获得性

EGFR

突变及

ALK

基因重排的方式,已在筛选不同

NSCLC

患者亚群进行一线治疗的常规临床实践中得到了应用,并自

2009

年及

2011

年起,分别在

EGFRTKI

适用患者筛选及

ALKTKI

适用患者筛选方面得到了应用。针对少数

(<5%)NSCLC

患者亚群的多项其他分子靶向治疗方法也正处于研发过程中。与之同步进行的预测性生物标记物相关的研发与验证工作,也正被整合入此类药物的早期临床试验之中。药物研发过程及临床治疗方面出现的这种新模式变化已经为我们带来了新的希望,也为抗击肺癌战线的所有利益攸关方同时带来了诸多契机和诸多挑战。在研究领域目前正通过数种多重基因分型平台,考察效应型热点原癌基因的突变或基因扩增

重排情况,得到了积极的结果,并在广泛的临床肿瘤学实践应用中得到扩展应用。然而,仍需要通过严格的前瞻性临床评价方式,对通过基因分型途径改善

NSCLC

患者临床预后方面进行验证。相关技术仍在继续发展,通过具有扩展性的多重

NGS

技术,可实现对

NSCLC

个体患者肿瘤进行综合性的全基因组分子注释,这种方式在推动个体化癌症治疗方面前景广阔,可令相关治疗达到兼具疗效最大化及毒性最低化的目的。在癌症基因组中的发现向提高临床治疗方面的转化过程中,最大的挑战是从癌症患者个体特征随时间衍化的角度,对基因组畸变的生物相关性进行理解。尽管前途坎坷,但通过近期在基因组技术领域和药物研发领域的进展,及由此汹涌而至的基因组信息和各种新型药物,则令以分子为基础的个体化肺癌治疗不再仅是一个梦想。

译者按：

该文由美国

加利福尼亚

大学戴维斯分校的李天虹

(TianhongLi)

博士等人撰写,发表于

2013

年

2

月

11

日在线出版的《临床肿瘤学杂志》

(JournalofClinicalOncology)

上,

2013

年为

JCO

杂志创刊

30

周年,该期杂志为非小细胞肺癌专辑,本译文对原文进行了部分编译。李天虹

现为美国

加利福尼亚

大学戴维斯分校

肿瘤

内科医生、肿瘤中心

Ⅰ

期临床实验室主任

、乳腺癌研究室主任,

旅美

华人血液和肿瘤专科医师学会

CAHON

组织委员会主席。当前科研主攻方向包括抗表皮生长因子受体制剂在非小细胞肺癌治疗中的优化应用以及肺癌、乳腺癌新靶向药物和个体化治疗方案的开发。