癌症克星CAR-T疗法再升级！将来或可针对所有难治病

自2017年首个CAR-T细胞治疗上市以来，细胞治疗时代正式开启，在各种肿瘤治疗中取得了良好的临床效果。可用目标的数量也在迅速增加。CAR-T在肿瘤治疗领域的成功激发了使用CAR-T治疗其他类型疾病的科学和临床兴趣。他们试图从不同角度探讨CAR-T细胞治疗的未来发展趋势。

近日，Biomedicines发表了一篇题为《car-t细胞疗法在肿瘤学：自身免疫性疾病和病毒感染之外的应用》的综述。在这篇综述中，研究人员通过关注肿瘤治疗领域以外的疾病，如自身免疫性疾病和病毒感染，包括新型冠状病毒，从新的角度总结了CAR-T细胞治疗的现代趋势和最新进展。

CAR-T细胞疗法全称嵌合抗原受体T细胞疗法，即嵌合抗原受体T细胞疗法。其原理是采集患者自身的T细胞，通过基因技术在体外进行转化，加载识别肿瘤抗原的受体和共刺激分子，同时在体外进行扩增，然后再次送回患者体内，使其能够更准确地有效识别和杀死肿瘤细胞。

虽然病因不同，但一些疾病的发病机制可能与肿瘤有相似之处，这些共性可能使它们能够通过CAR-T疗法进行治疗。此外，在很多情况下，人体免疫系统会因疾病的发生而部分功能失调，CAR-T可以作为人体免疫系统的有力替代品，对人体起到一定的保护作用。

CAR-T细胞与自身免疫性疾病许多自身免疫性疾病（AIDs）的发病机制尚未确定，但可以肯定的是T细胞耐受失败在这些疾病的发病机制中起着重要作用。艾滋病免疫自身耐受丧失的潜在机制包括激活自身反应性B细胞产生促进组织损伤的自身抗体，抑制细胞毒性或调节性T细胞。

嵌合自身抗体受体（CARR）T细胞靶向自身反应性B细胞表面的自身抗体蛋白，仅对携带特定自身抗体的免疫细胞具有选择性细胞毒性，不引起免疫抑制。因此，这类细胞可以直接消除表面免疫球蛋白记忆B细胞，间接消除产生致病性自身抗体的瞬时浆细胞。此外，由于自身免疫性疾病中的调节性T细胞（Tregs）通常在艾滋病中受到抑制，研究人员通过将FOXP3转导到T细胞中来形成CAR-Tregs，以调节患者Tregs的功能和活力。

存在用CARR-T细胞治疗寻常性天疱疮（PV）的研究，所述寻常性天疱疮是由针对角质细胞粘附蛋白Dsg3的自身抗体引起的自身免疫性疾病。研究人员根据CARR-T细胞的原理设计了Dsg3-CARRT细胞，并将其导入PV小鼠模型。观察到细胞疗法显示出PV小鼠模型中抗Dsg3 B细胞的特异性消除，而没有任何不良反应。

此外，CAR-T细胞疗法还被用于研究自身免疫性疾病的治疗，如血友病、1型糖尿病、多发性硬化、全身性重症肌无力、系统性红斑狼疮和视神经脊髓炎谱系障碍。

CAR-T细胞治疗与传染病慢性乙型肝炎病毒（HBV）患者通常免疫力低下，长期发展很可能导致肝癌。基于CAR-T细胞疗法，研究人员设计了一种乙肝病毒表面抗原（HBsA）

g）的CAR-T细胞，在体外评估了其识别HBV+细胞和HBsAg颗粒的能力，在人肝嵌合小鼠模型中检测其对HBV感染的肝细胞的功效。结果表明，抗HBsAg-CAR T细胞在体外可识别HBsAg颗粒和HBV+细胞，并且在小鼠体内可有效降低HBV-DNA和HBsAg水平。

慢性丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染是对当前治疗无反应的终末期慢性感染患者进行肝移植的医学指征。对于很多HCV患者来说，治疗后再次感染的风险仍然很高，这意味着需要开发出有效的替代性疗法。为此，研究人员设计了可识别HCV E2糖蛋白（宿主免疫反应的主要靶标）的CAR-T细胞，结果表明抗HCV/E2 CAR-T细胞对HCV感染的细胞表现出显著的细胞毒性。

此外，还有更多研究人员试图探索CAR-T细胞疗法在其他病毒传染性疾病中的作用。比如，人类巨细胞病毒感染以及甲型流感病毒感染。以上研究为进一步探索CAR-T细胞疗法在各种传染性疾病中的治疗提供了依据。

CAR-T细胞疗法与其他难治性疾病

艾滋病是一种获得性免疫缺陷综合征，由人免疫缺陷病毒引起，发病缓慢，潜伏期可长达15年，死亡率极高。至今，艾滋病仍然是世界性医疗难题，一旦感染病毒无法治愈，只能通过抗病毒治疗控制病情的发生及发展。

由于CD8+T细胞对HIV-1的细胞毒性在控制HIV-1感染中起着关键作用，也因此为将CAR-T细胞疗法用于HIV-1的治疗提供了有效途径。抗HIV-1 CAR-T细胞的治疗靶点为HIV感染细胞表面表达的HIV包膜糖蛋白的gp120区域。研究人员设计了CD4+CAR-T细胞，经过体外试验，研究人员发现，CD4+CAR-T细胞能够有效抑制HIV病毒的复制，同时破坏了HIV病毒感染的T细胞。

此外，研究人员发现，接受CAR-T细胞疗法治疗的患者，其病毒反弹率较低，肠道HIV DNA显著减少，这表明CD4+CAR-T细胞确实可以影响组织病毒库。

除了艾滋病，CAR-T细胞疗法也被应用于COVID-19的治疗中。研究人员试图开发CAR-NK细胞以靶向具有CR3022 scFv结构域的SARS-CoV-2刺突蛋白，通过体外试验，他们发现CR3022 CAR-NK细胞能够消除SARS-CoV-2感染的细胞。除此之外，评估双特异性NKG2D-ACE2 CAR-NK细胞疗法的临床试验也正在进行中。

从以上研究可以看出，随着对各种病理学及其分子机制的理解和认识不断发展，CAR-T细胞免疫疗法在医疗上的应用将远远超出肿瘤领域范畴。越来越多的分子被证实为多种疾病的治疗靶点，这使得CAR-T细胞疗法将成为一种有吸引力且极具前景的治疗选择。

从肿瘤到自身免疫性疾病，再到各种传染性疾病，CAR-T细胞疗法的应用范围正在不断拓展，相信随着疾病靶点的不断增加以及CAR-T细胞技术的不断升级，未来或许会有更多难治性疾病可以通过CAR-T细胞疗法得以治疗，实现百病且可CAR-T。