GSK：源于诺奖的HIF-PH抑制剂，FDA受理Daprodustat新药申请

引言

2022年4月19日，葛兰素史克公司（GSK）宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）接受了daprodustat的新药申请（NDA），这是一种口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），拟用于慢性肾病（CKD）贫血患者的治疗。FDA对该申请指定的PDUFA的行动日期为2023年2月1日。

Daprodustat和HIF-PHI

Daprodustat是基于2019诺贝尔生理学/医学奖“细胞如何感知和适应不断变化的氧气供应”开发的缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）。该药已在日本获得批准（商品名Duvroq），并在今年3月由欧洲药品管理局（EMA）受理了营销授权申请（MAA），目前该申请处于审查中。HIF，即“缺氧诱导因子”，由1个氧易感亚单位α（活性部分）和1个结构性亚单位β（惰性部分）组成。当氧气含量充足时，在HIF-PHD（低氧诱导因子脯氨酰羟化酶）的作用下，HIF-α脯氨酰羟化并被pVHL识别并降解，此时细胞中HIF-1α含量很低。当氧含量低时，PHD2失活，细胞中的HIF-1α的含量增加，进入细胞核并与亚单位β结合形成二聚体，调节促红细胞生成素（EPO）基因以及其他缺氧代谢相关基因的转录，帮助细胞应对缺氧环境。

而缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）可以在细胞氧分压正常的情况下，可逆地抑制HIF-PHD活性，从而短暂抑制HIF-α降解，促使相关缺氧代谢基因的表达。对于CKD患者而言，机体供氧能力降低的同时，细胞耗氧也在降低，细胞未感知到明显缺氧，因此HIF通路不会自发激活。HIF-PHI就可以在这种情况下帮助CKD贫血患者激活HIF通路，刺激骨髓产生更多的红细胞。

目前全球范围内上市的HIF-PHI药物很少，除了daprodustat之外，还有Akebia/大冢制药的vadadustat、阿斯利康/FibroGen的roxadustat。值得注意的是，roxadustat于2018年12月首先在中国获得批准，是全球首个获批上市的HIF-PHI，但FDA随后拒批了roxadustat并要求阿斯利康增加额外的临床试验。已有的数据表明，roxadustat与标准护理促红细胞生成素疗法相比，带来的死亡、血栓、严重感染的风险更高，vadadustat也遭遇了类似的安全性的质疑。而daprodustat在临床数据中表现出的更好的安全性，可能会帮助daprodustat更顺利地获得FDA的批准。

ASCENDIII期临床试验

此次daprodustat的NDA基于ASCENDIII期临床试验计划的积极结果，其中包括评估daprodustat治疗各种CKD贫血的有效性和安全性的五项关键试验，均在非透析和透析患者中达到了其主要疗效和安全性终点。这些试验表明，在每项关键研究中，与标准护理促红细胞生成素刺激剂（ESA）相比，daprodustat可改善和/或维持血红蛋白(Hb)在目标水平(10-11.5g/dL)，且不会增加主要不良心血管事件(MACE)。

关于慢性肾病（CKD）贫血

以肾功能进行性丧失为特征的CKD是一项日益严重的全球公共卫生负担。而贫血是CKD的一种重要且常见的并发症，贫血不仅在CKD人群中发病率高，而且贫血的发生率随肾功能的下降逐渐增加，当CKD患者进人第5期时贫血已非常普遍。

英文原文：https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/us-food-and-drug-administration-accepts-new-drug-application-for-daprodustat/

参考来源：

[1]GSK官网

[2]SinghA,etal.DaprodustatfortheTreatmentofAnemiainPatientsNotUndergoingDialysis.NEnglJMed.2021;385:2313-2324.

[3]TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2019|NobelPrize.org

[4]肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2014修订版）