针对眼科肿瘤！FDA批准首款TCR疗法

1月26日，Immunocore宣布FDA批准其双特异性融合蛋白Kimmtrak（tebentafusp-tebn），用于治疗HLA-A*02:01阳性成人转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)。

葡萄膜黑色素瘤是一种罕见的侵袭性黑色素瘤。虽然是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，但较为罕见，全球每年约有8000例新确诊病例(美国每年1600- 2000例)。高达50%的葡萄膜黑色素瘤患者最终会发展为转移性疾病，其中47%患者为HLA-A*02:01阳性。发生转移患者通常预后不良，目前还没有公认的最佳管理或治疗方法。当癌细胞扩散到眼睛以外时，仅有约一半的患者能存活一年。

Immunocore此次获批的这款双特异性融合蛋白tebentafusp是基于其核心技术平台ImmTACs开发的首个生物制剂，该蛋白一端是由工程化改造的高亲和力T细胞受体（TCR）结合域，可以靶向肿瘤细胞表面的gp100；另一端是靶向T细胞表面CD3的单链抗体片段（scFv）组成。

TCR结构域首先识别并结合到肿瘤细胞表面peptide-HLA。然后，抗CD3抗体片段招募并重定向T细胞至肿瘤细胞周围。这样，ImmTAC就架起了癌症细胞和T细胞之间的一座桥梁，形成免疫突触, 激活T细胞并释放溶解性颗粒,导致癌症细胞死亡。

ImmTAC作用机理

FDA此项批准主要基于一项代号为IMCgp100-202的随机III期研究的结果。该研究旨在评估tebentafusp对既往未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者的疗效，是在转移性葡萄膜黑色素瘤患者患者中开展的最大规模III期研究。

该研究结果曾在2021年9月发表于《新英格兰医学杂志》 。数据显示，与研究者选择的其他疗法（82%帕博利珠单抗；12%伊匹木单抗；6% 达卡巴嗪）相比，tebentafusp单药在总生存期(OS)方面具有显著临床和统计学意义优势，将死亡风险降低了49%（HR：0.51；95% CI：0.37-0.71;p< 0.0001） 。

安全性方面，治疗相关的不良反应是可控的，并且与药物预期的机制一致。tebentafusp组最常见3级或以上不良反应为皮疹（18%）、发热（4%）和瘙痒（5%），3级细胞因子释放综合征（CRS）发生率<1%，且总体管理良好。未观察到4级或致命的CRS事件。不过Kimmtrak的药品标签带有黑框警告，提示CRS风险，因为如果管理不当，可能会变得严重或危及生命。

Tebentafu在2021年2月份被FDA授予了针对mUM的突破性疗法资格，如今获批上市，为这类患者提供了一种延长生存的新选择，填补了临床治疗手段的空白。

Immunocore公司的ImmTAC技术平台被认为有广阔的潜力，因为传统的基于抗体的免疫疗法只能靶向约10%的肿瘤表面蛋白，而TCR疗法可以靶向细胞内和细胞外几乎所有靶蛋白（＞90%）。基于已证实的T细胞浸润人体肿瘤的机制，ImmTAC具有治疗血液和实体肿瘤的潜力，包括低突变率的“冷肿瘤”。