益普生罕见病新药帕罗伐汀获FDA批准上市

8月16日，益普生宣布帕罗伐汀（palovarotene）获FDA批准用于治疗儿童（8岁及以上女童和10岁及以上男童）和成人进行性肌肉骨化症（FOP）患者。辗转两年多，这款产品终于在美国上市了。

帕罗伐汀是一种可口服的选择性视黄酸受体γ（RARγ）激动剂，最初被罗氏开发用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD），但治疗效果不佳。后来，有研究发现，帕罗伐汀可通过作用于骨形态发生蛋白（BMP）I型受体ACVR1/ALK2（ACVR1/ALK2突变是FOP的致病机制），抑制其下游通路异常激活，从而起到抑制异位骨化（HO）的作用。

因此，Clementia公司便买入该产品，准备重启临床让其焕发生机。2019年，专注于开发罕见病药物的益普生相中帕罗伐汀，以13亿美元收购Clementia公司。

2021年5月，益普生第一次向FDA递交帕罗伐汀的上市申请，但3个月后又自愿撤回了该申请，理由是需要对数据进行额外的分析和评估。

2022年6月，益普生再次在美提交帕罗伐汀的上市申请。然而，4个月之后，FDA宣布推迟内分泌和代谢药物咨询委员会（EMDAC）会议，并要求益普生提交帕罗伐汀的额外的临床试验数据。又过了两个月，FDA再次要求益普生提交额外的但与疗效和安全性无关的临床试验数据。益普生只能推迟帕罗伐汀的上市计划。屋漏偏逢连夜雨，今年1月，欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）也不建议批准帕罗伐汀上市。

不过，皇天不负有心人，FDA在今年3月重新受理了帕罗伐汀的上市申请。6月，EMDAC在会上以10:4的票数肯定了帕罗伐汀的有效性，并以11:3的票数同意帕罗伐汀用于治疗FOP的获益大于风险。

帕罗伐汀的申报材料包括一项多中心、开放标签的单臂III期临床试验（MOVE研究）的数据。该研究共纳入107例患者，旨在评估帕罗伐汀作为慢性或突发治疗方案用于缩小FOP患者的新HO体积的有效性及其安全性。慢性治疗组患者需接受每日1次5mg的帕罗伐汀治疗，持续24个月；突发治疗组患者需先接受每日1次20mg的帕罗伐汀治疗，持续4周，然后接受每日1次10mg的帕罗伐汀治疗，持续8周。研究的主要终点为新HO体积的变化值。

事后分析结果显示，与自然史研究（n=97）中未经治疗的患者（23318mm3）相比，接受帕罗伐汀治疗的患者（n=98）的年化新HO体积（8821mm3）减少了62%（名义加权线性混合效应[wLME]模型估计–11611mm3,P=0.0292）。总体而言，29.3%的患者报告了至少1次的严重不良事件（SAE），包括在基线水平处骨骼未成熟的患者中有27.1%出现骨骺过早闭合（PPC）或骨骺疾病。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）包括皮肤和皮下组织疾病（97%）、胃肠道疾病（77.8%）以及感染（74.7%）。

FOP是一种极其罕见的遗传疾病，患病率大概为1.36/百万人。其特点是在正常骨骼系统之外（如软结缔组织）形成新骨，这一过程称为HO，可伴有疼痛的软组织肿胀或“突然发作”（flare-ups）。“突然发作”很常见，并且是新HO形成的重要因素。HO一旦形成，将不可逆转，会导致行动不便和预期寿命缩短。

帕罗伐汀是当前唯一一款获批上市的FOP疗法。除此之外，进度最快的仅再生元开发的抗激活素A单抗garetosmab，正在开展III期临床试验。