免疫疗法耐药性多高？非小细胞肺癌患者获得性耐药发生率高达46%

免疫治疗虽好，但临床上的PD-1/L1抑制剂绝非万能，仍有少数患者能“达到缓解、持久受益、长期存活“。然而，目前制约免疫治疗的一大瓶颈是，已经实现缓解的患者仍可能产生耐药性。就在几天前，免疫疗法的先驱陈列平教授也发文“反思“这种获得性耐药。

获得性耐药的威胁有多大？纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）团队最近发表的一项关于临床癌症研究的分析也让奇点蛋糕大吃一惊：通过免疫疗法实现缓解的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的获得性耐药发生率高达46%！

但研究也表明，56%的获得性耐药其实属于可控的“寡-进行性/寡-耐药性“。对这些患者进行有效的局部治疗仍能带来长期的疾病控制和生存益处，且情况远好于全面进展的耐药患者。

获得性耐药本身并不是一个新概念。靶向治疗对于EGFR、ALK这些众所周知的驱动基因突变的肺癌，耐药基本都是晚期，所以要不断推出靶向药物，甚至要使用其他绕开耐药机制的药物。

但是在免疫治疗中，获得性耐药还没有得到足够的重视，大家的关注点更多的是提高客观缓解率，从而惠及更多的患者。因此，关于获得性耐药的发生率、发生模式和预后的报道仍然很少。

所以这个来自权威医学中心MSKCC的大样本数据是非常有价值的。研究人员纳入了2011年至2018年在MSKCC接受PD-1/L1抑制剂（包括CTLA-4抑制剂，但不包括联合化疗）的所有1536名非小细胞肺癌患者。

其中，研究人员在分析患者的耐药模式时，借用了非小细胞肺癌靶向治疗中“寡-进展/寡-耐药“的概念，即在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等靶向药物治疗过程中，出现3个新发或进展病灶，但没有出现大规模进展。

根据一些靶向治疗研究，在原有治疗的基础上结合放疗、消融、手术等局部治疗，可以改善进展不大的患者的预后。免疫疗法还会是这样吗？

那要看这个MSKCC团队的分析数据了。在所有1536名患者中，312名患者在接受PD-1/L1抑制剂治疗后获得部分缓解（PR），相应的缓解率约为20%。其中143例（46%）患者达到获得性耐药标准。

46%的获得性耐药发生率确实非常高，其中56%（80例）为寡-进行性/寡-耐药，49例患者中仅发现一个新的或进行性病变。对此，研究者提出了一个假设：进展不大和全面进展的人群，可能反映了免疫治疗两种完全不同的获得性耐药机制。

从基线特征来看，只有小进展患者和完全进展患者之间的肿瘤突变负荷（TMB）有显著差异。而进展不大的患者肿瘤缩小相对较大，耐药出现相对较晚。

最重要的是，两组患者的预后差异很大：在总生存期（OS）数据方面，进展不大的患者的中位OS可达28个月，明显优于进展完全的10个月患者（HR=0.40），在无进展生存期方面也有类似优势。

然而，在继续免疫治疗的同时，进展缓慢的患者也接受局部治疗，如放疗，这是生存和受益的关键。与未接受治疗的患者相比，接受治疗的患者死亡风险降低52%（HR=0.48），部分患者病情可稳定控制两年以上。