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来自：生物探索

导读：因为

2012

年诺贝尔化学奖,

G

蛋白偶联受体

GPCR

从科学家的实验室走到了公众的视野。

G

蛋白偶联受体研究不仅让科学家了解了众多的人体生理现象,在提高药物效果、筛选有效药物方面也发挥了重要作用。

今年

诺贝尔化学奖

授予两名美国科学家罗伯特

?

洛夫科维茨

(RobertJ.Lefkowitz)

以及布莱恩

?

克比尔卡

(BrianK.Kobilka)

表彰他们对

“

G

蛋白偶联受体

的研究工作。

G

蛋白偶联受体

对公众或许是个生词,对生物化学和药学家却绝对是个热词。如今几乎一半的药物与它相关,它还将引导人类发现更多药物,它的家族有上千个成员,迄今解析了

14

个成员的结构。

G

蛋白偶联系统由三部分组成：表面受体、

G

蛋白和效应物

人体

“

通信兵

”

分布广

当你兴奋或恐惧时,体内会分泌

β-

肾上腺素,让你呼吸加快、心跳加速。而

β-

肾上腺素如何刺激相关细胞,就靠细胞膜上的

G

蛋白偶联受体

来传导。这位

“

蛋白信使

”

一旦接收到

β-

肾上腺素的信号,便立马与细胞内的特定蛋白结合,

“

通知

”

细胞们该干什么了,进而引发一连串的生理反应。

1968

年起,此次获奖的莱夫科维茨正是通过

β-

肾上腺素,追踪到这种体内的

“

通信兵

”

。而事实上,它们广泛分布于体内各种组织、器官,而且每一种

G

蛋白偶联受体

都只接受一种信号源的

“

命令

”

总共有约

1000

种。

另一位获奖者科比尔卡,曾于上世纪

80

年代加入莱夫科维茨的研究团队,他运用创新方法,揭示了与

β-

肾上腺素相对应的

G

蛋白偶联受体

的结构。

中科院上海药物所研究员吴蓓丽形象地比喻说,这类受体的三维分子结构就像

7

根

“

弹簧

”

扎成一捆,但

“

弹簧

”

们的排布位置则是各异的,也是瞬息万变的。

“

正是受体的不同结构决定了其不同功能,其结构解析难度极大。

”

三维结构又竞又合

吴蓓丽是科比尔卡的同行,她去年回国前还是科比尔卡竞争与合作者

——

斯蒂文斯教授的博士后。

“

我非常钦佩科比尔卡的开创性工作,同时也为斯蒂文斯略感遗憾。

”

2007

年,几乎同一个月,两人通过独立研究都解析出了

β-

肾上腺素受体的三维结构,科比尔卡的论文发表于《自然》,斯蒂文斯的论文则发表于《科学》。此后,斯蒂文斯致力于去发现受体家族内更多成员的不同结构,期间吴蓓丽也加入其实验室,至今他们共确定了

8

种

G

蛋白偶联受体

成员的结构,甚至比化学奖得主还多。目前,吴蓓丽研究组还在上海继续探索多种受体结构。

而科比尔卡几十年来对

β-

肾上腺素的受体一直咬住不放,去年他又成功解析了这种受体与细胞内相应蛋白的复合物结构,取得了新的突破。

据悉,斯蒂文斯已作为特聘专家来华,投身上海药物所,与中方合作筹建一家专事于

G

蛋白偶联受体

研究的机构。他表示,很乐于置身中国蓬勃发展的大环境中从事这项研究。

通过科学介入可使现有药物疗效增加

西安交通大学化学物理研究所所长赵翔进行对

G

蛋白偶联受体

研究进行了解读。

赵

教授表示,

G

蛋白偶联受体

是一种存在于感官细胞中的膜蛋白受体,主要作用是使感官细胞对外部刺激进行感应,它是一种穿膜而过的蛋白质,有位于细胞外的部分,也有位于细胞内的部分,通过形态变化广泛作用于光线、嗅觉、味觉等多个领域。

比如,嗅细胞表面的

GP

?

CR

与气味分子结合之后,其形态发生改变,并触发细胞内生成一系列反应,发出相应的神经电信号,最终使大脑感应到。

另一个重要的意义在于,现代药物里大约有一半通过

G

蛋白偶联受体

发挥作用。但一般的化合物很难穿透细胞膜这道屏障,包括各种药物。因此药物要发挥作用,必须通过与细胞表面的蛋白结合,而

G

蛋白偶联受体

正是这样一种蛋白。

发现其工作原理意味着人们可以分辨

G

蛋白偶联受体

在正常条件和病理条件下的不同形态,也意味着人们可通过一些科学介入,创造利于药物与

G

蛋白偶联受体

结合的条件,使现有药物的疗效增加若干倍,使攻克像癌症等一些日前无法治愈的疾病成为可能。

海量筛选更多有效药

作为应用研究者,华东理工大学生物工程学院教授魏东芝评价道：

“

这次

诺贝尔化学奖

的相关研究为新药发现打开了一片新天地。

”

由于被证明是人体各种生理反应的重要信号通路,

G

蛋白偶联受体

正成为越来越多药物的作用靶点。显然,通过促进受体、抑制受体或维护受体,就能增进、阻断或保持各类不同生理反应,从而改变病理状态。

关键在于找到什么物质能与

G

蛋白偶联受体

的

“

弹簧捆

”

发生关系。魏东芝介绍,如果将已知结构的受体作为

“

标靶

”

尝试各种结构的物质能否与其匹配、将其激活,通过海量药物筛选就能觅得理想的候选药。

“

这种物质可以是来自化学药品的小分子,也可以是蛋白、抗体、疫苗等生物大分子,甚至可以人工修改物质的三维结构,或人工合成一种全新的结构。

”

他表示,上千种不同结构的

G

蛋白偶联受体

即使每种只与几种结构的物质反应,能获取的有效药物也是大量的。

“

当越来越多的受体结构被揭示,当超级计算机模拟出更多合适的药物结构,人们新药创制能力也将进一步提高。

”

湖南大学生物学院教授谭拥军说,正常的细胞受体会发生正常的反应,错位了的细胞受体会发生错误的反应,疾病譬如癌症,

G

蛋白偶联受体

传递的信号有一个正常的区间值,受体异常,则细胞会出现过度激活或抑制,癌细胞受体相比正常的细胞就会出现过度激活或抑制,以此开发出药物是通过作用于

G

蛋白偶联受体

从而控制疾病。由此可有的放矢地开发出相应的药物来刺激受体,让细胞正常工作。

“

目前上市的药物中,很多就属于

G

蛋白受体相关药物。

”

谭拥军说：

“

以前,许多沿用已久的药物能有效治病,但人们知其然而不知其所以然。现在知道了这些药物是通过作用于

G

蛋白偶联受体

从而控制疾病的。利用这方面的知识,对治疗癌症、糖尿病的特异性药物的开发具有重要意义。

”