阿斯利康/第一三共ADC新适应症获FDA优先审评资格

1月17日，阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）宣布已收到美国FDA接受其抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）补充生物制品许可申请（sBLA）的通知，用于既往接受过抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者的治疗。该sBLA申请也获得了优先审评资格，PDUFA日期为2022年的第二季度。

乳腺癌是全球最常见的癌症，2020年确诊病例超过200万，导致全球近68.5万人死亡。大约五分之一的乳腺癌病例被认为是HER2阳性。HER2是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于乳腺癌等多种类型的肿瘤表面，HER2蛋白过度表达可能是HER2基因扩增的结果，常与乳腺癌的侵袭性疾病和不良预后有关。尽管最初使用曲妥珠单抗和紫杉类药物进行初始治疗，HER2阳性转移性乳腺癌患者往往会出现疾病进展，需要更多的治疗方案来进一步延缓进展，延长生存期。

该新适应症sBLA正在实时肿瘤审评（RTOR）项目和Orbis项目下进行审评，RTOR项目允许美国FDA在提交完整申请之前审评申请的组成部分，Orbis项目为参与的国际合作伙伴（日本、欧盟等国家/地区）同时提交和审评肿瘤药物提供了框架。这一sBLA是基于在2021年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的关键性3期试验DESTINY-Breast03的数据。在该试验中，与活性对照药相比Enhertu显示既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险降低72%（风险比[HR]=0.28；95%置信区间[CI]：0.22-0.37；p=7.8 x 10-22）。根据盲态独立中心审评（BICR）的评估，接受Enhertu治疗的患者未达到中位无进展生存期（PFS）（95%CI: 18.5-NE），而活性对照药为6.8个月（95%CI: 5.6-8.2）。在研究者评估的PFS次要终点分析中，接受Enhertu治疗的患者PFS改善25.1个月（95%CI: 22.1-NE），而活性对照药组改善7.2个月（95%CI: 6.8-8.3, HR=0.26; 95%CI: 0.20-0.35）。

Enhertu的总生存期（OS）有明显的改善趋势（HR=0.56; 95%CI: 0.36-0.86; p=0.007172），但是，该分析尚未成熟，无统计学显著性。试验期间几乎所有接受Enhertu治疗的患者均在1年时存活（94.1%; 95%CI: 90.3-96.4），与之相比，接受活性对照药治疗的患者为85.9%（95%CI: 80.9-89.7）。确认的客观缓解率（ORR），Enhertu组是活性对照药组的两倍以上（79.7%; n=208; 95%CI: 74.3-84.4），而活性对照药组是34.2%（n=90; 95%CI: 28.5-40.3; p<0.0001）。

Daiichi Sankyo研发部全球负责人Ken Takeshita医学博士说：“Enhertu在美国的这次监管审评标志着这种药物首次同时参与实时肿瘤审评和Orbis项目。美国FDA对我们申请的优先次序强调了这种药物的潜力，以及加快新治疗方案可用性的持续需求，使其有可能同时在几个国家获得批准。”

2019年3月，阿斯利康与第一三共达成全球合作，共同开发和商业化Enhertu。该药是采用第一三共专有的DXd ADC技术平台设计的ADC药物，由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子，与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成。Enhertu目前已经获得FDA批准，三线治疗经治HER2阳性无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，以及接受过基于trastuzumab的疗法治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。2021年9月，Enhertu在美国获得第四个突破性疗法认定（BTD），用于既往接受过一种或多种基于抗HER2方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者的治疗。