2022年细胞基因治疗赛道：技术迭代加速如何坐稳船头

辞丑牛、迎寅虎。近期很多文章预测了未来细胞基因疗法的发展方向，综合前述多篇文章并结合个人的一点分析，2022年细胞疗法可能会有这三个主要的发展方向：通用型的CAR-NK等、联合治疗和体内生成CAR-T的黑科技。

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通用型CAR-NK

这个赛道感觉出来没多久就要内卷，除了美国有一大批纳斯达克上市公司如Fate，Cellectis，Allogene等已虎视眈眈，国内如星奕昂、百济神州、加科思等都已开始布局和研发类似产品。所用的细胞来源和技术平台也五花八门。

这类产品未来发展需要解决的主要问题：稳定细胞来源，目前主要的来源有健康成人的PBMC，脐带血CBMC和iPS。前面一个潜在的细胞突变风险和可能需要多次单采带来的来源稳定性等问题；中间一个来源细胞数量有限，对扩增技术的挑战大；最后一个iPS来源是否符合伦理，建库过程是否符合GMP标准，分化技术是否可靠等。

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联合疗法

联合疗法已有很多种不同的组合推进到了临床试验阶段，目前使用比较多的组合是细胞疗法（CAR-T）与溶瘤病毒、细胞疗法与靶向药物、不同细胞疗法（如CAR-T和HSCT）等。前面一个目前最热门，无论是国内还是国外都有相关企业在合作共同开发，特别是实体瘤领域；最后一个目前已在ALL等细胞疗法反应率高但容易复发的疾病开展了一系列临床试验，有望进一步提高患者的长期生存率。

联合疗法未来的挑战一是要明确组合的意义即联合治疗的biology或者MOA要明确，这样的联合才能产生临床疗效，而不是为了联合而联合。二是在给药顺序、剂量和患者人群选择等环节还需要进一步摸索，已找到最佳的联合治疗方式和流程。

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体内生产CAR-T

这个技术出现后业内普遍觉得非常fansy属于革命性的技术之一，有点too good to be ture的感觉。技术优势非常突出，既解决了细胞扩增的难题且降低了体外扩增的成本，又提供了off-the-shelf的解决办法。

但挑战也不小，主要是如何定向识别T细胞将转录因子稳定植入进细胞，同时又要考虑细胞体内扩增的安全性和产生突变的风险等。在美国有Sana，Mustangbio等公司正计划开展临床试验，同时国内如驯鹿通过与Sana合作推动相关产品的临床开发。

细胞基因治疗的技术更新迭代的速度越来越快，想要跟上乃至超越的难度越来越大，中国细胞基因治疗在2017年药监改革政策鼓励和支持下，已出现了欣欣向荣的发展态势，特别是2021年从IND申报的情况看，出现了差异化发展的思路和产品，创新和合作越发成为整个行业的共识和努力的方向。

最后，欢迎大家加入同写意细胞基因治疗俱乐部，一起推动中国细胞基因治疗行业持续健康发展，让革命性的治疗技术早日造福广大患者。

同写意细胞基因治疗俱乐部秘书长 张宇博士

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附：

ZS展望:细胞与基因治疗未来的3种预测

Ben Hohn

细胞和基因治疗 (C>s) 领域已初现复兴，第一代商业化产品如 Kymriah、Yescarta 和 Luxturna 为即将到来的具有潜在变革性细胞基因疗浪潮奠定了基础，这些疗法旨在解决不同的疾病领域。一些潜在的机会将伴随这一变革而来，如下我们讨论三种预测。

如果最终被证明效果是持久有效的话，同种异体自然杀伤 (NK) 细胞有可能取代当前肿瘤细胞疗法。

尽管处于早期开发阶段，但同种异体 NK 已被证明是肿瘤学中一种新的治疗模式。同种异体疗法效果的持久性问题仍然是一个未知数。Fate Therapeutics最近针对FT516的1期数据显示，与已经批准的自体 CAR-T相比，患者复发相对更快。

然而，其他厂家，如Allogene的同种异体CAR-T疗法ALLO-501A，正在探索新的淋巴清除方法以提高同种异体细胞的持久性。尽管如此，同种异体NK相对于其T细胞而言表现出更强的价值定位，因为到目前为止它具有相似的效果，并且在安全性方面具有显著更安全的副作用剖面图的附加优势。

具体来说，迄今为止，同种异体 NK 细胞几乎没有发生移植物抗宿主病 （GvHD）、细胞毒性因子释放综合征 (CRS) 和神经毒性 (NT) 的风险（图 1）。此外，能够利用同种异体细胞源让位于运营优势，因为现货供应产品具备改进的周转时间（TAT）、可扩展性和潜在可降低成本的优势。

目前，NK 正在与传统CAR-Ts 开发各种重叠的血液肿瘤适应症，问题是它们将在多大程度上替代当前的细胞疗法。

图1：正在开发的自体与同种异体细胞疗法的疗效和安全性数据。每个点的样本n大小设置为N：x [1]。

体内基因疗法（与传统细胞疗法相比）可能是实体瘤中更突出的细胞基因技术。

越来越多的体内基因疗法进展到实体瘤的临床试验中（图 2）。基因疗法有望通过几种独特的作用机制 (MOAs) 深化实体肿瘤治疗，通过这些机制，体内基因疗法可以靶向癌症，激活肿瘤细胞凋亡，招募免疫细胞以及直接溶瘤的作用。

尽管许多实体肿瘤中的基因疗法以更切题的方式起作用，通常是通过招募其他杀瘤细胞，但基于细胞的疗法在克服实体癌免疫抑制肿瘤微环境（TME）方面面临的困难。

体内基因疗法更适合处理TME，并且作为“现货型”的选择比自体细胞疗法更有利。虽然仍处于早期开发阶段，但广阔的管道和可能的作用机制使体内基因疗法成为未来实体肿瘤治疗中的富有潜在吸引力技术手段。

图 2：Ph II+ C> 的实体瘤技术以及不同治疗类型的独特资产数量 [1]。

虽然第一波细胞和基因疗是单一药物，但未来的趋势很可能是组合疗法。

制造商开始考虑组合方法，利用各种技术的优势，有望在急需的疾病领域取得革命性的治疗成果。检查点抑制剂和 CAR-T 组合已经在开发中，而许多其他细胞和基因治疗方法也在进行中，它们在功能上也可以互补（图 3）。

然而，需要权衡患者的获益与风险，因为结合这些强效疗法可能会加剧潜在的甚至可能致命的不良事件（AEs），如细胞毒性释放综合征 (CRS) 和神经毒性（NT）。对新型细胞基因治疗组合的探索会继续增长，同时提早识别更可能引起严重AE反应或风险更高的患者亚群，以更好地为治疗决策提供信息。

图 3：迄今为止对比单一疗法与联合疗法的细胞基因治疗试验的概述，近30%的细胞和基因疗法正在与各种疗法联合进行研究，包括免疫类风湿疗法、化学疗法、靶向疗法、放射疗法、体内疗法基因疗法和其他细胞疗法[1]。

细胞和基因治疗 (C>)格局正在迅速打开

从2021年3月至2021年11月的短时间内，进入/退出临床试验的细胞基因治疗产品出现大幅波动。73项细胞（61项）和基因（12项）治疗试验已经暂停或终止，同时确定了68项新细胞（62）和基因（6）试验。驾驭这个不断变化的C>环境需要全面了解C>以及该领域将如何从制造、供应链物流到定价策略和准入问题继续发生变化。

[1] Endpoints news/ZS Perspective: 3 Predictions on the Future of Cell & Gene Therapies