被FDA要求出具肿瘤风险数据，BioMarin基因疗法BMN 307面临长期临床暂停

BioMarin的苯丙酮尿症（PKU）基因治疗试验将面临长期临床暂停。由于小鼠研究中发现肿瘤风险而被暂停之后，美国FDA近日又要求BioMarin开展额外的非临床研究，预计将需要“几个季度”的时间，来评估基因疗法BMN 307的风险。

PKU又称PAH缺陷症，这是一种罕见的遗传性疾病，在出生时就表现出来，其特征是PAH存在缺陷，不能分解苯丙氨酸（Phe）。Phe是一种常见于许多食物中的氨基酸。如果不进行治疗，Phe会在血液中积累到异常高的水平，并对大脑产生毒性，导致各种并发症，包括严重的智力残疾、癫痫发作、震颤、行为问题和精神症状。

BMN 307是一种基于腺相关病毒5（AAV5）的苯丙氨酸羟化酶（hPAH）基因疗法，旨在通过将正确的PAH基因拷贝递送到肝细胞，使PKU患者的血液苯丙氨酸(Phe)浓度正常化。此前，BMN 307正在对PKU成人患者进行研究。去年9月，FDA对BMN 307的1/2期临床试验进行了临床暂停。

为了解除FDA的临床暂停束缚，BioMarin需要进行非临床研究，以“评估BMN 307在人类研究参与者中的理论致癌风险”。完成这些非临床研究的预期时间表表明，这一临床暂停可能会继续延续一年多。这一延迟可能会给同类别的中期基因疗法等竞争项目带来优势。

FDA对理论致癌风险的担忧，是源于BMN 307在小鼠体内持久性的临床前研究数据。在接受最高剂量（2e14 Vg/kg）BMN 307的7只小鼠中，有6只在给药后52周出现肝肿瘤。

BioMarin还发现了部分载体被整合到基因组中的证据。对于腺相关病毒（AAV）基因治疗，插入突变引起肿瘤是一个长期存在的理论担忧。然而，尽管有证据表明AAV载体插入小鼠基因组，但来自多个资产的临床数据已支持其开发。

AAV载体可导致肿瘤的证据基于小鼠研究，通常涉及载体整合至人类基因组所缺失的位点。对非啮齿类动物和人类的研究提供了更令人鼓舞的安全性数据，但临床前BMN 307研究仍然提出了问题：这一肿瘤风险是否会在患者身上发生。

在小鼠身上发现安全信号之前，BioMarin已经开始给PKU患者进行BMN 307给药治疗。然而，该研究仅对患者给予了2种较低的剂量（2e13 vg/kg或6e13 vg/kg），并且尚未升级到小鼠研究中与肿瘤相关的剂量（2e14 Vg/kg）。BioMarin现在需要在继续推进之前，尝试找出BMN 307是否对患者构成肿瘤风险。

参考来源：FDA grounds BioMarin gene therapy trial for months with demand for tumor risk data