国产药出海折戟 两年后FDA变脸：80%中国临床研究不标准

国产 PD-1 的扬帆

启动时，一线转移性肺癌的护理标准已经发生变化，临床一线疗法从化疗变为「免疫治疗+化疗」联合治疗。鉴于 Keytruda（帕博利珠单抗）化疗在临床和统计学上显示出对总生存期的显着益处，研究人员不应该将患者纳入化疗控制组。

第二件事，是 FDA 认为单国临床研究数据不适用于美国患者。

FDA 表示，ORIENT-11 的研究人群完全由来自一个国家的亚洲患者组成。虽然中国是一个多民族和多民族的国家，但 ORIENT-11 研究人群并未反映美国肺癌患者的种族和民族多样性。

「接受此类研究和类似研究，与行业范围内对临床试验公平代表性的承诺相冲突。」

第三个原因，是它选择了无进展生存时间（PFS）作为临床试验终点，而没有选择总生存期终点（OS）。

迄今为止，FDA 对转移性非小细胞肺癌一线免疫治疗方案的所有批准都是基于 OS 的统计学改善。总生存期被认为是最可靠的癌症终点，并且在可以合理评估时是首选。

所以，FDA 表达了对 PFS 后继续用药的担忧，表示 ORIENT-11 在设计上显示缺乏多样性。

另外，FDA 还指出，申请人一直没有就「研究设计或试验」进行咨询 FDA。如果咨询了 FDA，可能会建议将信迪利单抗与 FDA 批准的具有总生存期终点（OS）的 PD-1 药物进行头对头研究。

风向突变的 FDA

来拉一下时间线。

其实早在 2019 年，FDA 肿瘤学卓越中心主任 Richard Pazdur 就曾公开呼吁中国药企将国产 PD-1/PD-L1 抑制剂引入美国市场。

「这对每个人来说都可能是一件好事，因为我们还没有看到西方制药公司在价格上有所调整。」他如是说道。

他当时还表示，中国公司模仿 FDA 批准产品开发新的 PD-1/PD-L1 药物，获得 FDA 的批准将是没有太大悬念的，「显然，它们可能会给出非常相似的结果，所以我们在批准这些药物时，会很顺利。」

在此之后，信达、君实、康方、百济神州先后向 FDA 递交了上市申请。

国内 PD-1 产品出海时间预测

图源：财新莫尼塔研究数据报告

然而在 2021 年，Pazdur 却突然转变态度。

「用低于美国临床对照标准的方式，在中国开发的药，是不值得 FDA 给予照顾来美国上市的。」

在会前一周的 2022 年 2 月 4 日，Pazdur 又在柳叶刀上发表题为 Importing oncology trials from China: a bridge over troubled water 的文章。

文章指出，至少有 25 个来自中国的免疫抑制剂类新药申请，都几乎只基于在中国做的临床试验数据，重申「单一国外数据不能代表美国人口」这一观点，与 2019 年那次医学会议上的公开评论大相径庭。

不管是疫情初期对中国外科口罩的变脸，还是之前对国产药物的「无差别抵制」，FDA 出尔反尔已经不是第一次。这次的「渣男行为」，对想出海的药企而言，无疑是当头一棒，所以就连礼来也吃了一个暗亏。

Fast-Follow 创新药

不过，从药物本身创新逻辑的角度来看，FDA 这一次虽然不厚道，可话糙、理没那么糙。因为大部分国内所谓的创新药，不过是 Fast-Follow 的产物。

Fast-Follow 名为快速追踪新药模式，指在不侵犯他人专利的情况下，在已有靶点和机理的基础上，对新药进行分子结构改造或修饰，寻找作用机制相同或相似，具有新治疗效果的新药物。

Fast-Follow 包括了 Me-too、Me-better、Me-worse 等药物。

Me-too 药顾名思义，即药物结构与首创药相似，只有较小差别，这个较小的差别区分了 Me-too 药和仿制药。

与仿制药不同，仿制药完全照抄原研药，需要等原研药专利过期后才能投入市场。但是 Me-too 药由于绕开了专利，即便原研药仍然在专利期也不需要授权。

Me-better 指改良模仿，也就是在原研药基础上创新，得到比原研药更好的疗效。

Me-worse 是指虽然绕开了原研药专利，但疗效并不如原研药，现在已经很难获得 NMPA 批准。

如果创新是头发，那仿制药就是锃光瓦亮的秃头，Fast Follow 药是三毛——秃了，但没完全秃。优势是既能用较少的时间金钱成本开发出新药，又能规避首创药的专利保护。

目前，所有的国产 PD-1 抑制剂都属于 Me-too 药。虽然所有的国内厂商都号称自己的药是 Me-better 药，即药物经过改造后，临床效果要好于首创药，但可惜临床试验的结果并不能自证。

这也正是国内创新药市场的一个缩影——创新性不够。

已有的大部分创新药，都是基于热门靶点的研究，跟随首创药的「小打小闹」。在中国，同类药物想要打败原研药，可以依靠 Fast-Follow 的成本优势，这其中，想要快速抢占市场更快的上市至为关键。

如果没有 2019 年的医保谈判，在「First-in-class」药厂吃肉之余，追随前者脚步的 Me-too 药厂依靠喝汤也能活得十分惬意。 但一轮又一轮的医保谈判就像一面「照妖镜」，药厂的创新能力在「照妖镜」面前一目了然。

于是药企又想出了一招——出海。

这次谁也没想到的是，反复无常的 FDA 又给药企们上了一课。

市场竞争背后，患者才是主体

截至去年 12 月，NMPA 已经批准了 12 款 PD-1/PD-L1 产品，涉及 11 个癌种，44 个适应症。其中非小细胞肺癌：MSD、恒瑞、百济神州、信达均获批了一线鳞癌和腺癌。

国内 PD-1/PD-L1 临床研究数量

PD-1 的市场竞争，已经完全进入白热化阶段。

而国内 PD-(L)1 抑制剂市场能否规避「内卷」的危害，已成为一个迫切需要回答的问题。

在目前已批准的 44 个适应证中，有 25 个来自国产 PD-(L)1 抑制剂，其中 16 个是重复适应证，仅有 9 个为独家或同类首个获批适应证。

与之形成鲜明反差的是，在 4 个进口 PD-(L)1 抑制剂获批的 19 个适应证中，有 18 个仍是独家或是同类首个获批适应证。

PD-(L)1 抑制剂国内获批适应证数量及独家或首个适应证数量

「统计标准以获批受理号为准」

那些本就创新不足的国产 PD-(L)1 抑制剂，所开展的新临床研究，能否满足患者之前未被满足的需求，将会是接下来药企们最需要交的答卷。

毕竟，2021 年 7 月 2 日国家药品监督管理局药品评审中心（CDE）发布的征求意见稿有如下一段：

「新药研发应该以为患者提供更优的治疗选择作为最高目标。以患者为核心的药物研发，才能实现新药研发的根本价值——解决临床需求，实现患者获益的最大化。」

FDA 这次话糙理不糙的「渣男行为」，其实和我国 CDE 传达的是一个意思。

而至少目前来看，中国的创新药研发，依旧任重而道远。

[1] Beaver J A, Pazdur R. The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development[J]. New England Journal of Medicine, 2021.

[2] Singh H, Pazdur R. Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?[J]. The Lancet. Oncology, 2022: S1470-2045 (22) 00071-7.

[3] https://mp.weixin.qq.com/s/it4eD4tXQ1rNqqVLYjSLOQ

[4] https://mp.weixin.qq.com/s/MzWu7DJuAUgtWXJwctybiw

[5]https://mp.weixin.qq.com/s/GlI6gQvdn5kBUvMx5UckzA

[6] 《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》[R].

[7]. 新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）[M].

[8].莫尼塔-医药生物行业双周报：PD-1和PD-L1全球竞争格局-211227