赋能小分子药物发现 AI的表现如何？

人工智能（AI）具有变革药物开发的潜力。过去的一年里，根据著名的硅谷银行统计，对计算生物学公司的早期投资达到23亿美元，接近2019和2020年投资总和的两倍。那么，利用AI赋能药物发现的公司在过去几年中表现如何？近日，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章对AI在药物发现过程中的价值进行了分析，包括它对生产力的影响，发现分子的多样性以及临床成功率的改善。

AI药物发现公司研发管线的增长

文章作者对24家主要基于AI进行药物发现的公司进行了分析，其中20家公司在2010~2021年的管线发展趋势可以通过公开数据库的信息重建。在这段时间里，这些AI药物发现公司的管线迅速发展，年增长率在36%左右。其中主要为处于发现和临床前阶段的项目，这也反映了AI药物发现公司仍处于早期研发阶段的性质。这20家公司的研发管线中包含了160个已公开的发现和临床前项目，和约15个处于临床开发阶段的项目。

▲AI驱动药物发现公司（a）和全球20大药企（b）的管线增长变化

作为比较，作者同时评估了全球20大药企的内部研发管线。它们包括约330个处于发现和临床前研究阶段的项目和约430个处于1期临床开发阶段的项目。这意味着，这20家AI药物发现公司的管线数目相当于全球20大药企内部发现和临床前阶段项目数的50%。作者指出，即便考虑到大药企公开的项目数可能比实际更少，而AI药物开发公司公开的项目数可能偏高，这仍然是一个令人印象深刻的比例。

不过，这些临床前项目中有多少能够进入临床开发阶段，在临床试验中表现如何，仍然需要时间的检验。

AI药物发现管线的特征

作者对24家AI药物发现公司目前的研发管线进行了进一步分析，他们发现研发管线中只有大约四分之一的项目有具体的靶点信息。对这一亚群的分析显示，AI药物发现公司经常聚焦于久经验证的靶点类型。比如，超过60%的公开靶点为蛋白酶，G蛋白偶联受体也占有很高的比例。

这一倾向可能有多个原因，包括降低内部管线的研发风险，证明技术平台的可行性，以及解决与久经验证靶点相关的重要挑战（比如药物的选择性）。与之相比，全球20大药企的管线中已验证靶点类型和新兴靶点类型的比例更为均衡。

▲AI药物发现公司和全球20大药企管线的靶点类型（a）和治疗疾病领域（b）

不过有些AI药物发现公司也针对创新靶点发现了潜在“first-in-class”化合物，比如，针对蛋白磷酸化酶SHP2，DNA解旋酶WRN和副半胱天冬酶MALT1，AI发现的化合物是首批进入人体试验，或进入支持IND申请研究的化合物之一。

从治疗领域来看，大多数公布的AI发现项目属于肿瘤学和神经系统领域，这可能与这两个领域的高度未满足需求和存在多个已验证靶点有关。

AI发现分子的化学结构和特征

目前AI发现的化合物的化学结构数据仍然非常有限，因此尚无法对它们进行系统性统计分析，不过对有些公开数据的分析也可以让我们一窥未来的趋势。

比如TYK2抑制剂的开发：TYK2是JAK蛋白家族的一员，已有JAK抑制剂的一个常见问题是选择性有限，从而影响到它们的安全性特征。AI支持的药物开发最近发现了一款创新别构抑制剂，对TYK2的选择性比其它JAK家族成员高20倍，它可能具有更好的安全性特征。

有趣的是，当比较AI生成的TYK2特异性抑制剂与传统策略开发的选择性更低的JAK抑制剂时，作者发现两者的化学结构占据的化学空间没有显著的不同。AI发现的TYK2特异性抑制剂似乎扩展到已有JAK抑制剂较少覆盖的化学空间。

两款针对血清素受体，由AI发现的小分子的结构已经发表，化学空间分析显示它们占据与之前发表的药物相似的化学空间。这些例子显示，AI赋能的策略可以发现与传统发现策略相仿的分子，并有潜力扩展到相邻的化学空间。

▲AI发现化合物（绿色）和传统方法发现的化合物的化学空间特征比较

AI发现分子的开发速度

使用AI赋能药物发现的重大目标之一是加快药物发现的速度，比如，快速发现和验证靶点，减少分子设计和优化轮数并加快周转周期。

文章作者根据公开数据，估计了某些药企和AI药物发现公司合作项目的研发进展时间线。基于专利申请、论文发布和公开声明的信息，作者发现多个AI赋能的项目在4年之内完成了整个发现和临床前研究过程。这一数据与业界历史数据相比（5~6年）更短。因为AI在药物发现方面的应用仍然处于初级阶段，获得这一结果已经非常出色，随着这些公司的成熟，研发速度有望进一步加快。

▲部分AI发现在研疗法的临床前开发速度（绿色虚线为业界平均值，图片来源：参考资料[1]）

结语

作者表示，他们的分析捕捉到一波AI赋能大潮迅速靠近的早期讯号，这具有变革药物发现的潜力。不过AI对药物开发不同维度的影响也不一样，这一分析发现了AI提高早期发现效率和生产力的迹象，也观察到了AI缩短开发周期的最初征兆。

然而在其它维度，比如降低开发成本方面，目前下结论仍然为时尚早。最重要的是， AI赋能的药物发现能否继续转化成临床开发的成功并带给患者更好的疗法，仍然需要时间的验证。如果在这方面获得成功，AI赋能的药物发现将改变医药研发的游戏规则！

参考资料：

[1] Jayatunga et al., (2022). AI in small-molecule drug discovery:a coming wave? Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/d41573-022-00025-1