创新药：获得临床默示许可，请关注ICH-E系列

我国自开启仿制药一致性评价、大面积集采以来，创新药迎来了大环境下的催化式发展。新开发的化药1类新药品种，也由2019年的100个增加到2021年近250个。企业获得IND默示许可后，自然会开展很多工作，主要为临床，并同步进行一定的非临床和药学工作。这里会关联ICH一个重要的部分“E”，现就这条链的“ICH-E系列/E1-E18/E2/E2F”文件进行解读介绍。

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什么是E系列文件？

所谓的ICH-E，是指ICH体系下有关Efficacy相关的指导原则，除了E~有效性，还有Q~质量、S~安全性、M~多学科；总指导原则数量近于150，我国CDE-ICH部门现已有翻译稿近于120。详见官网——

https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/0/1。

图1.1 CDE-ICH工作办公室Q-S-E-M指导原则

具体说说ICH-E，这一部分的内容，对于从事药学行业的人来说，接触的程度相比于Q和M会少很多。虽然说E这部分内容，从表面文字来看，似乎都明白一些，但到了实操层面，往往就摸不着头脑了，尤其是一些需要呈现在CDE老师面前的资料。

再进一步看CDE官网ICH工作办公室发布的指导原则系列翻译稿，从E1~E18（无E13），共31份指导原则，其中比较大的几个部分包括E2的药物警戒、E6的药物临床试验管理规范、E9的临床试验统计原则等。详情见下表：

（注：目前CDE-ICH工作办公室尚未公布E13）

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E2&E2F具体内容

E2，药物警戒，这里要说的内容有很多，最值得一提的是《药物警戒质量管理规范》。2021年5月国家药监局发布《药物警戒质量管理规范》的公告(2021年第65号)，并于2021年12月1日起正式实施，责任人为药品上市许可持有人和药品注册申请人，所以这里还和药品上市许可持有人制度息息相关。

图2.1 《药物警戒质量管理规范》公告发布

进一步看ICH关于药物警戒的文件，具体有E2A、E2B、E2C、E2D、E2E和E2F，分别对安全数据管理、个例报告、风险评估等工作进行了定义，而最具体涉及到创新药IND-NDA期间工作并呈现给CDE老师的文件，主要需要对E2F进行学习和研究。

图2.2 E2~药物警戒内容

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E2F文件都包括哪些信息？

E2F，主要有2个指导文件，分别为《E2F：研发期间安全性更新报告》、《E2F：研发期间安全性更新报告示例》，下面将对这两个文件进行介绍。

➣《E2F：研发期间安全性更新报告》

研发期间安全性更新报告，英文为Development Safety Update Report，简称DSUR，旨在为ICH区域内处于研发阶段的药物（包括已上市但仍在进一步研究的药物）的定期报告提供统一标准；美国和欧盟监管机构认为每年递交的DSUR可以满足现有国家和地区要求，并可取代现行的美国IND年度报告和欧盟年度安全性报告。由此可见，DSUR报告极为重要。

DSUR的主要目的：是对报告周期内收集到的与试验药（无论上市与否）相关的安全性信息进行全面深入的年度回顾和评估。通过以下方面完成：

检查申办者在报告周期内获得的信息与该试验药原有的安全方面信息是否一致；

描述新的可能对临床试验受试者保护造成影响的安全性问题；

总结当前对已确认的和潜在风险的认识和处理；

对临床研究/研发计划的进展状况和研究结果进行更新。

在DSUR中应讨论报告周期内发现的所有安全性问题；然而，DSUR不应作为新的重要安全性信息的初始报告途径，也不应作为新的安全性问题的检出途径。具体的DSUR范围见下表：

表3.1 DSUR涉及范围及相关内容需求

➣《E2F：研发期间安全性更新报告示例》

ICH-E2F，DSUR示例给的是品种ZB3579第4分年度报告，总结了Zoboryn制药公司自2009年1月1日至2009年12月31日收到的安全性数据。

PS：

ZB3579是一种α-6-乙酰氢转移酶抑制剂，研发用于治疗胃食管反流性疾病（GERD），口服片剂10-20mg，每日一次；

共招募3800名患者和健康志愿者进入ZB3579临床研发计划，其中约2900名受试者服用了ZB3579；

对近期完成的II期剂量-范围试验数据进行回顾性分析，确认可能与ZB3579相关的不良反应；

一项近期完成的在犬体内开展的为期12个月的研究提示存在轻度与剂量相关的肝脏炎性改变；

临床研发计划中报告了3例胰腺炎；

确认肝毒性、胰腺炎、严重皮肤反应为重要的潜在风险，需要在III期临床项目过程中进行密切监测；

考虑到对参与III期临床试验患者已采取的风险最小化措施，与ZB3579相关的潜在风险可以通过GERD患者可能的预期获益来证明。

表3.2 研发期间安全性更新报告目录-附录内容

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小结

以上即是ICH-E系列/E1~E18/E2/E2F的平面内容...当申办方拿到了一个IND后，通常最希望推进的自然是临床试验，而伴随着的就是每年的DSUR。报告内容不仅仅体现着项目的开展进度，更加体现的是申办方对项目的合理设计和把控，而这很难通过一些文献或者一场报告便可学而用之，更多的还是需要在项目中钻研感悟。还好，随着每年新药申报项目数量的增多，自然需要更多的从业者参与其中；随之，我国新药开发从业者的整体水平自然会稳步提升；反之，也会更好的推动未来的新药项目。

参考：

1.E2F: Development Safety Update Report. CDE官网

2.Example DSUR – Phase III Investigational Drug. CDE官网

3.《药物警戒质量管理规范》.NMPA 2021