副蛋白相关肾病：肾小球疾病总论

近期副蛋白相关肾小球病的基础及临床研究取得了较多进展，其分类治疗等内容有了较多的新发现。CJASN杂志近期发表了一系列关于副蛋白相关肾病的综述文章。此文将此专题中副蛋白相关肾小球疾病的综述与大家分享。

副蛋白是单克隆免疫球蛋白，是由于异常增生的B淋巴细胞或者浆细胞产生。副蛋白血症是指血中副蛋白异常增多。副蛋白血症相关肾脏疾病常见于免疫增生性疾病，如多发性骨髓瘤（MM）和B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）等，也可见于非增生性单克隆球蛋白病（MG）。

副蛋白相关肾小球疾病根据副蛋白在肾脏的沉积部分不同分为：无序沉积（颗粒状）和有序沉积（纤维触须样和微管样）。

副蛋白无序沉积相关疾病

1.单克隆免疫球蛋白（Ig）沉积病（MIDD）

MIDD是指非淀粉样单克隆轻链和/或重链在肾小球基底膜沉积。其包括轻链沉积病（LCDD）、重链沉积病（HCDD）和轻链重链沉积病（LHCDD）。LCDD最常见。19%的多发骨髓瘤伴肾脏副蛋白沉积病患者为LCDD。并且主要为轻链的kappa亚基。MIDD患者常表现为蛋白尿、肾损害和高血压。HCDD患者中大量蛋白尿较常见。MIDD的特征性肾脏病理表现为结节性硬化性肾小球病（如图1）。

肾小球系膜区结节样非细胞物质增生（A）。PAS：肾小球系膜区PAS强染色（B）。免疫荧光：肾小球、肾小管及血管基底膜弥漫性线性染色阳性（kappa链）（C）。电镜：颗粒状电子致密物在肾小球基底膜内侧沉积（D）

MIDD的治疗主要集中在治疗异常增生的血液细胞。硼替佐米是目前主要的治疗药物。其可用于肾功能损害的患者（包括透析患者）。

MIDD的预后各异。在蛋白酶体抑制剂应用之前，患者进展为终末期肾病（ESRD）的中位时间为2.7年，中位生存时间为4.1年。硼替佐米的应用明显改善患者预后。MIDD患者同时存在管型肾病时，其预后不良。

2.增生性肾小球病伴单克隆Ig沉积（PGNMID）

2004年PGNMID被首次描述为免疫复合物型肾小球病伴单克隆免疫球蛋白肾小球沉积。其病因学及病理生理学尚不清楚。IgG3为在肾小球沉积的最常见Ig亚基。

PGNMID与血液系统异常增殖性疾病，如多发性骨髓瘤（MM）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），细小病毒B19感染和自身免疫性溶血性贫血相关。

目前报道的PGNMID患者主要为白人女性，临床主要表现为肾病综合征、肾功能不全及低补体血症等。PGNMID肾脏病理表现为膜增生性肾小球肾炎或毛细血管内增生性肾小球肾炎。

肾小球广泛增殖伴壁层新月体。系膜区可见均质嗜酸性物质沉积，基底膜（GBM）增厚（A）。PAS染色：GBM局部可见双轨征（B）。免疫荧光：单克隆Ig颗粒状沉积（C）。电镜：内皮细胞下电子致密物沉积（D）

目前尚缺乏PGNMID治疗的大规模研究结果，常用治疗包括RASi类、免疫调节剂（环孢素、类固醇、MMF、硼替佐米等）。PGNMID预后较差。

3.C3肾小球肾病伴单克隆免疫球蛋白血症

C3肾小球肾病是由于替代补体系统（AP）异常导致的肾小球疾病，肾小球以C3沉积为主，无明显Ig沉积。其包括C3肾小球肾炎（C3GN）和致密物沉积病（DDD）。

近来研究显示单克隆lamda链可以激活AP，导致C3肾小球肾病。并且，石蜡包埋的组织切片经过链霉蛋白酶消化可以发现冰冻切片上假阳性的Ig着色。部分C3肾小球肾病患者肾脏组织切片中可以检测到单克隆Ig。

三个近期的系列病例报道其临床特点：患者年龄在50到60岁，较C3肾小球肾病不伴MG的患者大。高血压、肾病水平蛋白尿及CKD常见。血清低C3水平、正常C4水平，患者无补体调节蛋白（CFH、CFI和MCP）的基因突变。

肾脏病理：光镜可以表现为膜增生性肾小球肾炎（MPGN）、系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管内增生性肾小球肾炎和新月体性肾小球肾炎。IF显示颗粒状C3弥散分布。MPGN并且IF阴性的患者需要考虑给予石蜡切片IF检查，1/3患者可以发现单克隆的Ig。电镜示电子致密物主要在系膜区和内皮下沉积。

目前尚无最佳治疗方案，泼尼松或者联合其他免疫抑制剂可能对降低尿蛋白及稳定肾功能有效。

副蛋白有序沉积相关疾病

1.淀粉样变性

淀粉样变性相关肾脏损伤包括轻链（AL）、重链（AH）和重链轻链（AHL）型淀粉样变性肾损伤。AL型最常见，约占94.3%。70%的AL型淀粉样变性患者存在肾脏受累。AL型临床特征为肾功能损害比例约为47%；68%的患者表现为肾病综合症；24小时尿蛋白中位数为6.2g；与AL型相比，AH或者AHL型患者心脏受累较少，血尿发生率高，肾脏治疗反映较好，预后较好。

AL型淀粉样变性的确诊需要受累组织的病理检查。血尿免疫固定电泳及骨髓活检可以用于诊断骨髓瘤和淋巴细胞增殖性疾病。24小时尿蛋白定量、心肌损伤标记物检查、心电图、心脏超声、碱性磷酸酶及血栓指标的检查可以评价患者受累组织和器官。

淀粉样物质可以在肾脏任何部位沉积。肾小球受累的患者多表现为大量蛋白尿。其光镜下典型的表现为淀粉样物质在刚果红染色时呈现苹果绿双折光现象。IF显示单一Ig轻链的肾脏沉积。

治疗目的是最大程度减少单克隆副蛋白的产生及其组织毒性作用。肾脏受累患者还应注意患者液体平衡和降尿蛋白治疗。

低危患者可以给予化疗加自体干细胞移植，高危患者可以给予化疗及支持治疗。患者由于心血管系统的受累可出现低血压及对于利尿治疗的不耐受。ACEi类药物对于控制尿蛋白的效果尚无确论，并且由于其可以导致患者低血压，所以应用时应格外注意。进展至ESRD的患者多由于低血压而不耐受透析治疗。原发病缓解的患者可以考虑心脏及肾脏移植。

未得到有效治疗的患者，多数在诊断后的2年内死亡。所以及时的诊断和适当的治疗至关重要。有效治疗可以使多数患者生存期大于5年。

2.纤维丝肾小球肾炎（FGN）

FGN是一种罕见病，以无序的刚果红染色阴性的16~24nm纤维丝在肾小球沉积为特点。尽管大部分FGN为原发性疾病，有报道显示其也可以继发于副蛋白疾病。

大部分患者年龄段为50~60岁，主要临床特征为蛋白尿（100%）、肾病综合症（38%~52%）、肾功能不全（66%~72%）、血尿（52%~73%）和高血压（71%~72%）。大约17%的患者血活着尿中会出现单克隆蛋白。

肾脏病理：系膜增生性肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎（如图4）。17%~31%的病例有新月体形成。免疫荧光显示IgG为主的肾小球沉积。

图4为系膜增生性肾小球肾炎和膜增生性肾小球肾炎

FGN伴副蛋白病的患者的治疗重点是抑制副蛋白的生成。其免疫抑制治疗包括：类固醇、环孢素、MMF、马法兰和力妥昔单抗等。

3.免疫触须样肾小球肾炎（ITG）

ITG是有序排列的10~90nm的微管样单克隆Ig在肾小球沉积导致的肾脏疾病。主要临床特征为蛋白尿（100%）、肾病综合症（69%）、肾功能不全（50%）及镜下血尿（80%）。患者多伴MG、淋巴增殖性疾病和低补体血症。肾脏病理多表现为MPGN，新月体少见。IF可IgG和C3阳性。单独类固醇或者联合环孢素、苯丁酸氮芥、马法兰可以有效的诱导完全或部分缓解。

4.冷球蛋白肾病伴MG

冷球蛋白是一种在温度低于37度是发生沉淀的免疫球蛋白。冷球蛋白导致的器官损伤主要由于高血液粘滞性和免疫复合物的组织器官沉积导致。冷球蛋白血症的患者大概24%会发生肾脏受累。最常见的是由于HCV感染导致。

肾脏病理表现为MPGN和肾小球毛细血管内透明血栓。免疫荧光可见各种Ig在透明血栓和内皮细胞下着色。电镜可见直径20~30nm微管在肾小球沉积。

图5为电镜可见直径20~30nm微管在肾小球沉积

非感染导致的冷球蛋白血症的治疗主要应用类固醇、烷化剂和利妥昔单抗。对于伴随淋巴系统增殖性疾病患者应该重点治疗淋巴系统增殖性疾病。

5.单克隆晶体性肾小球病

单克隆晶体蛋白导致近段小管的管型肾病为主。但是，其也可以在肾小球沉积，导致肾小球病。其沉积主要为肾小球足细胞下或者内皮细胞下。

6.血栓性微血管病（TMA）伴副蛋白血症

少数病例报道TMA患者伴多发性骨髓瘤（MM）。患者表现为肾脏受累、血小板减少性紫癜、微血管性溶血性贫血、神经系统症状、血图片可见破碎细胞、血LDH升高等。

7.膜样肾小球病伴隐形IgGkappa沉积

目前仅有少数个例报道，患者肾脏病理电镜示电子致密物在上皮细胞下沉积；常规IF仅见C3为主沉积；石蜡包埋切片经过链霉蛋白酶消化可见IgGkappa链沉积。

副蛋白血症肾损害主要是由于异常产生的副蛋白在肾脏的沉积导致的肾脏损害。其诊断主要依靠肾脏病理检查，近年来由于检查手段的进度，我们对于其的认识逐渐深入，使得我们在临床工作中的诊断和治疗更加具有针对性。